正性肌力药物的选择使用与争议

引用: 任宏, 王莹. 正性肌力药物的选择使用与争议 [J] . 中国小儿急救医学,2018,25 (3): 165-168.

正性肌力药物是一类可以增加心肌收缩强度和频率的药物，在心肌收缩功能下降或组织出现低灌注时，正性肌力药物被用来恢复心输出量，以到达最佳的血容量及氧合状态，应用于多种心力衰竭和休克的患者。

但由于其多种短期不良反应、远期的疗效不佳或不确定，尤其是儿茶酚胺类药物，影响了其广泛应用。

2013年加拿大心血管协会(CCS)的儿童心力衰竭诊治指南中指出，目前缺乏循证证据支持正性肌力药物在儿童急性心力衰竭治疗中的应用，推荐仅用于紧急情况下改善心排量。

2016年欧洲心脏病协会(ESC)心力衰竭指南建议，正性肌力药物应限用于心输出量严重降低导致重要器官受损的患者，推荐短期静脉输注，谨慎使用，做好监测。

而在临床工作中，此类药物使用依然较为普遍，本文对不同类型正性肌力药物的作用机制、临床应用及存在的争议进行评述，旨在指导更好地合理选择和应用正性肌力药物。

1　洋地黄类药物

洋地黄类药物主要包括：地高辛、毛花甙丙(西地兰)、毒毛花甙K，是传统、老牌的正性肌力药物，目前依然应用于心力衰竭的治疗，200多年来的临床实践及研究证明其在血流动力学、神经内分泌系统及心脏电生理方面均有积极的作用。

其正性肌力的作用机制是通过抑制心肌细胞膜Na^＋-K^＋-ATP酶活性，阻止Na^＋自细胞内向细胞外转移，提高细胞内Na^＋水平，使得Na^＋-Ca^2＋交换趋于活跃，增加Ca^2＋内流，从而增加心肌收缩力。

洋地黄类药物是唯一一个具有口服制剂的正性肌力药物，改善静息和运动时的血流动力学状态，且不对血压或心率产生不利的影响，不降低冠状动脉的灌注，应用于急、慢性收缩性心力衰竭的治疗，可改善心力衰竭患者的临床症状，降低因心力衰竭恶化的住院率。

在洋地黄类药物的使用过程中，强调对地高辛浓度的监测，尤其是合并肾功能不全的患者，推荐浓度是0.5～0.9 ng/ml，而地高辛浓度≥1.2 ng/ml是有害的。

对于心力衰竭稳定状态的患者，Ca^2＋内流增加的机制增加了发生心律失常的风险；地高辛撤离时存在使临床症状恶化的风险；且洋地黄药物仅针对收缩性心力衰竭，对改善舒张功能是无效且可能有害的。

1997年著名的DIG临床试验对洋地黄的作用做了重新的评价，试验结果认为地高辛虽然可以改善心力衰竭患者的症状和生活质量，但并不能改善预后。

此后近20年，地高辛在心力衰竭患者治疗中的地位下降，2005年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)在慢性心力衰竭指南中，将洋地黄的适应证由原来的Ⅰ类(强指征)下降为Ⅱa类(偏向使用)。

2016年欧洲心脏病协会心力衰竭诊疗指南中，洋地黄类药物的应用归类在对于症状性射血分数减低的心力衰竭(HFrEF)患者不太肯定获益的其他治疗中；对于急性心力衰竭，地高辛最适用于伴快速心室率的房颤患者。

目前儿童的应用也无推荐，有待开展更多的循证医学研究。

2　儿茶酚胺类药物

儿茶酚胺类药物通过与β-肾上腺素能受体结合，激活腺苷酸环化酶，催化三磷酸腺苷(ATP)生成环磷酸腺苷(cAMP)，增加细胞内cAMP水平，刺激钙离子从心肌细胞肌质网中释放，从而发挥正性肌力作用。同时具有正性频率作用，增加心肌耗氧，由于药物的半衰期很短，需要连续静脉输注给药。

2.1　多巴胺

是一种内源性的神经递质，自上世纪70年代起静脉输注外源性多巴胺用于治疗心源性休克和脓毒性休克。

低剂量[<3 μg/(kg·min)]多巴胺作用于多种血管床的多巴胺受体(D1)，引起血管扩张，包括冠状动脉和肾动脉。早期的观点认为这可以增加肾血流，但近期的研究表明，低剂量多巴胺并没有增加肾小球滤过率，对肾脏也没有保护作用。2013年ROSE AHF临床试验结果显示，针对急性心力衰竭合并肾功能不全，在标准化治疗同时，低剂量多巴胺与安慰剂相比，对于改善充血状态、肾功能及预后无显著差异。

中剂量[3～10 μg/(kg·min)]多巴胺具有β-肾上腺素能受体激动剂的作用，发挥其正性肌力和正性频率作用，同时会升高肺动脉楔压，促进去甲肾上腺素释放并抑制其再摄取。

高剂量[10～20 μg/(kg·min)]多巴胺则作用于α-肾上腺素能受体，具有收缩外周血管的作用，增加心脏的后负荷。

故多巴胺多用于急性心力衰竭合并心源性休克或低血压的患者，且对于心力衰竭的患者多应用中剂量，避免长期使用，对于肺动脉高压的患者不适用，可能会使病情恶化。

2.2　多巴酚丁胺

是一种人工合成的β1、β2-肾上腺素能受体激动剂，在增加心肌收缩力的同时，不引起外周血管收缩，不增加去甲肾上腺素的释放，对心率的影响是适度的。多巴酚丁胺可降低左心室舒张末压力，通过增加心排量，提高血压，其正性肌力作用可能优于多巴胺。

作用于外周血管的β2-受体，可引起血管扩张，有些患者会出现低血压表现。故多巴酚丁胺多用于不伴低血压的急性心力衰竭和难治性低心排的患者，持续静脉滴注5.0～7.5 μg/(kg·min)，可改善心力衰竭患者的临床症状。

但多巴酚丁胺应用中，同样会有心动过速、心肌缺血、心律失常的发生，特别是在剂量≥15 μg/(kg·min)时。FIRST临床试验结果显示，多巴酚丁胺的应用与生存率的下降及不良预后有关。

多巴酚丁胺应用所致的嗜酸性心肌炎及外周血嗜酸性粒细胞增多症在等待心脏移植的患者中也不是少见的问题。

但不管怎样，长期静脉输注多巴酚丁胺仍被用于等待心脏移植的患者或作为一种姑息治疗。

2.3　肾上腺素

是非选择性的α、β1、β2-肾上腺素能受体激动剂，其正性肌力作用与多巴酚丁胺类似，同时具有升压作用，静脉持续应用剂量为0.01～0.2 μg/(kg·min)，但较大剂量应用时，收缩外周血管的作用突出。

在心跳呼吸骤停及有症状的心动过缓、严重过敏反应中为一线用药，也可应用于心源性、脓毒性休克。

相关的不良反应包括：心律失常、严重的高血压导致心脑血管意外、肢体缺血、代谢性酸中毒和乳酸酸中毒。

在心源性休克中，不大于0.1 μg/(kg·min)的剂量，主要作用于β受体，有强大的心肌收缩作用。

在脓毒性休克中，一项多中心临床试验表明，去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺与单独应用肾上腺素比较，两者28 d的生存率无显著差异，引发了关于肾上腺素在脓毒性休克中应用的讨论；在2016拯救脓毒症指南中，推荐去甲肾上腺素作为首选的血管加压药物，可加用血管加压素或肾上腺素以达到目标平均动脉压。

2.4　去甲肾上腺素

是交感神经元合成、储存及释放的一种内源性儿茶酚胺，作用于α、β-肾上腺素能受体，同样具有正性频率和正性肌力作用。

人工合成的去甲肾上腺素主要应用于严重的脓毒性休克和心源性休克，常规剂量为0.2～1.0 μg/(kg·min)，与其他儿茶酚胺类药物相同，也存在心动过速、心肌缺血和心律失常的不良反应。

一项多中心随机对照研究表明，在心源性休克的亚组中，去甲肾上腺素在改善生存率方面优于多巴胺，而对于所有休克类型的患者，两者的生存率无差异，但多巴胺组发生心律失常的事件高于去甲肾上腺素组。

在脓毒性休克中，如上所述，去甲肾上腺素是首选的血管加压药物，其与多巴胺相比，有更低的病死率和心律失常风险。

3　磷酸二酯酶抑制剂

代表药物为米力农，通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ，阻断cAMP降解，从而增加cAMP水平，刺激钙离子释放，增加心肌收缩功能；同时，在血管平滑肌细胞，cAMP增多，可导致血管平滑肌舒张，有明显的血管扩张效应。

与β-受体激动剂相比，在强心的同时并不增加心率和心肌耗氧，有利于缺血后心肌功能的恢复；独立于肾上腺素能受体发挥作用，可避免β-受体下调导致的个体敏感性下降，尤其适用于难治性心力衰竭或长期应用儿茶酚胺类药物的患者，且适合与β-受体阻滞剂联用；能显著降低心脏充盈压和肺血管阻力，特别适用于合并肺动脉高压患者的治疗。

静脉注射负荷剂量为25～75 μg/kg，静脉维持剂量为0.25～1.0 μg/(kg·min)。OPTME-CHF临床试验表明，没有证据支持米力农可用于慢性心力衰竭恶化住院的标准治疗方案，与安慰剂相比，院内的病死率无显著差异，低血压的发生更常见。

可以这样理解，正性肌力药物的危害，不仅仅是增加心肌的氧耗，与cAMP增加致细胞内钙离子的增加也有关，使用cAMP介导的正性肌力药物可增加心律失常事件，并能降低远期生存率，不推荐严重的慢性心力衰竭患者应用米力农口服制剂或家中应用静脉维持。

Roeleveld和de Klerk在关于儿童心脏术后正性肌力药物应用的调查和文献复习中指出，没有强有力的证据表明正性肌力药物的益处，但米力农仍是先天性心脏病术后被应用最多的。

4　钙增敏剂

代表药物为左西孟旦，通过提高肌钙蛋白C对细胞内钙的敏感性，发挥其正性肌力作用，同时提高了肌动蛋白与肌球蛋白横桥的结合效率，此外可使血管平滑肌细胞上ATP依赖的钾通道开放，导致外周血管扩张，从而降低心脏后负荷，大剂量时具有磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的作用。

常用剂量为0.1～0.4 μg/(kg·min)，为剂量依赖型。

左西孟旦不增加心肌耗氧，也不增加cAMP和细胞内钙离子的浓度，可避免心律失常的发生，似是有前途的正性肌力药物，应用于各种急性心力衰竭、心源性休克、脓毒性休克及先天性心脏病围术期心力衰竭的治疗，但其对病死率的远期积极影响仍存在争议。

在SURVIVE临床试验中，将其与多巴酚丁胺作比较，180 d的全因病死率二者无显著差异。

Hummel等对先天性心脏病儿童术后左西孟旦应用的荟萃分析中指出，目前的证据水平不足以判断其是否能够改善低心排和降低病死率，且与标准正性肌力药物治疗比较无显著差异。

5　新型的正性肌力药物

5.1　Omecamtiv mecarbil

是近年来研究的第一个选择性心肌肌球蛋白激动剂，通过增加肌球蛋白ATP酶比率，选择性激活心肌肌球蛋白，使肌细胞收缩性增加，且不影响其他器官的肌球蛋白亚型，从而增加左心室射血分数和每搏量，也不增加心脏的氧耗，不影响cAMP和钙离子浓度。

二期临床试验表明，对于急性收缩性心力衰竭的患者，Omecamtiv mecarbil可降低左心室收缩和舒张末期压力，改善心功能，可作为首选的一种新型治疗药物，目前已进入三期临床试验。

5.2　Istaroxime

是一种新型的正性肌力药物，它既可通过抑制钠-钾-ATP酶，增加细胞内游离钙离子浓度来增加心肌收缩力，同时也可激动肌浆网钙泵，加速舒张细胞内游离钙离子的清除，发挥正性舒张作用。

在HORIZON-HF急性心力衰竭患者的研究中显示，Istaroxime疗效与剂量相关，最大剂量组能降低肺毛细血管楔压，降低左心室舒张末期容积，且不降低血压，不增加心率。Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，未出现低血压、恶性心律失常和危及生命的并发症。

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